Мелфалан (Melphalan)
Групповая принадлежность:
Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение
Описание действующего вещества (МНН):
Мелфалан
Лекарственная форма:
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, таблетки покрытые оболочкой
Алкеран купить можно в аптеках города, либо на медицинских сайтах в режиме онлайн.
Фармакологическое действие:
Противоопухолевое
средство алкилирующего типа, относящееся к группе хлорэтиламинов.
Следствием алкилирования является искажение структуры нуклеиновых кислот
и белков, прекращающее жизнедеятельность быстроделящихся клеток (в т.ч.
опухолевых).
Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее
полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм
ДНК вследствие связывания с гуанином в 7 позиции. Активен в отношении
покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток.
Блокирует нормальный митоз клеток в быстропролиферирующих тканях.
Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы
G2 и переход G2-I; при более высоких дозах - переход S-G2 и синтез ДНК.
Ранними признаками повреждения опухоли является нарушение митотического
деления клеток, вплоть до полной остановки митозов.
Имеет относительно высокую избирательность действия по отношению к
клеткам злокачественных опухолей лимфатических узлов. Наибольшая
эффективность отмечается в лечении хронического лимфолейкоза,
лимфогранулематоза и лимфосаркомы.
В момент лечения уменьшается количество патологических молодых клеток,
продуцируемых костным мозгом. При введении в первую очередь нарушается
гранулоцитопоэз, затем лимфопоэз и в меньшей степени эритро- и
тромбоцитопоэз (как правило, после длительного применения). После
прекращения приема картина крови быстро нормализуется. Выраженность
цитотоксического действия прямо зависит от величины используемой дозы.
При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не
наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг).
Характерной морфологической особенностью являются стимуляция
пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и
регенерация нервных волокон.
Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию
кортикостерона. Дозолимитирующими осложнениями являются мукозиты и
нарушения ЦНС.
Показания:
Для лекарственных форм,
принимаемых внутрь, - множественная миелома, истинная полицитемия.
Для инъекций - лимфоэпителиальная опухоль Шлинке, меланома конечностей,
саркома мягких тканей конечностей (в т.ч. гемангиоэндотелиома) -
регионарные перфузии, прогрессирующая нейробластома у детей.
В/а и интраперитонеальное введение относительно высоких доз:
нейробластома, меланома (поздние стадии), рак толстой и прямой кишки.
Рефрактерные злокачественные заболевания крови с последующей
трансплантацией аутологичного костного мозга.
Противопоказания:
Гиперчувствительность,
беременность (особенно I триместр) - высокая вероятность
эмбриотоксического и тератогенного действия, требующая прерывания
беременности.C осторожностью. Состояние после лучевой терапии,
предшествовавшая терапия цитостатиками, анемия, лейкопения (число
лейкоцитов ниже 2 тыс./мкл), тромбоцитопения (ниже 50 тыс./мкл),
угнетение функции костного мозга, ветряная оспа, опоясывающий герпес и
др. инфекции, терминальная стадия болезни; тяжелые сопутствующие
заболевания: паренхиматозный гепатит, подагрический артрит, уратная
нефропатия, нефрит и заболевания ССС в стадии декомпенсации, период
лактации.
Побочные действия:
Со стороны
органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения
(подавление стволовых клеток): лейкопения, тромбоцитопения (чаще всего
полностью обратимые после своевременной отмены), анемия, в т.ч. очень
редко - гемолитическая анемия.
Со стороны эндокринной системы: гипофункция яичников (особенно в период
перед менопаузой, что ускоряет развитие аменореи), азооспермия.
Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства:
тошнота, рвота (у 30%), диарея, стоматит, язвы желудка и 12-перстной
кишки (риск развития этих побочных действий значительно усиливается при
проведении комбинированной цитостатической терапии), крайне редко -
нарушение функции печени.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, редко - макулопапулезная
сыпь, зуд, анафилактический шок.
Со стороны дыхательной системы: очень редко - фиброз легких,
интерстициальный пневмонит.
Прочие: алопеция, гиперурикемия, васкулит. Мелфалан (как и др.
алкилирующие противоопухолевые ЛС) при длительном применении может
вызвать развитие острого лейкоза. На фоне лейкопении/нейтропении
возможно развитие вторичных инфекций.
Способ применения и дозы:
Внутрь,
в/в, в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая
региональная перфузия. Взрослые. Множественная миелома: внутрь, по 0.15
мг/кг/сут, дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона, в течение 4
дней; введение повторяется с перерывами в 6 нед или 0.15 мг/кг
однократно в сутки, не более 2-3 нед, с перерывами 4 нед. Средняя
продолжительность лечения - 1 год. Лечение более 1 года не улучшает
результаты лечения. Возможно назначение в суточной дозе 10 мг в течение
7-10 дней.
Истинная полицитемия: для достижения ремиссии обычная дозировка
составляет 6-10 мг в день в течение 5-10 дней. Поддерживающая доза - 2-4
мг/сут 1 раз в неделю.
При наличии экссудата в серозных полостях вводят внутриполостно после
выведения экссудата и анестезии 0.5% раствором прокаина. В период
проведения поддерживающей терапии необходимо осуществлять постоянный
контроль за состоянием картины крови, изменяя дозировку в соответствии с
результатами анализов крови.
Меланома: регионарная перфузия препаратом используется в качестве
адъювантной терапии при хирургических вмешательствах на ранних стадиях
злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но
локализованных формах заболевания.
Саркома мягких тканей: регионарная перфузия препаратом применяется при
лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в
сочетании с хирургическими методами лечения и с актиномицином D.
Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок
растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и
интенсивно встряхивают флакон. Полученный раствор немедленно разбавляют
0.9% раствором NaCl (концентрация для в/в инфузии должна не превышать
0.45 мг/мл) и сразу же начинают введение в дозе 8-30 мг/кв.м. Возможно
однократное введение 100-200 мг/кв.м.
Особые указания:
Во избежание
осложнений может применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт
в применении цитостатиков.
Абсорбция мелфалана после приема внутрь вариабельна. Если признаков
миелосупрессии не наблюдается, то его доза может быть осторожно
увеличена, чтобы добиться терапевтической концентрации препарата в
крови.
Общепринятые рекомендации о режиме дозирования препарата у детей не
разработаны. Мелфалан в стандартных дозировках применяется у детей
крайне редко, при этом необходим тщательный контроль картины крови для
избежания возможной чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой
аплазии костного мозга.
Возможность прогрессирования лейко- и тромбоцитопении даже после
прекращения лечения обусловливают необходимость проведения тщательного
контроля за показателями периферической крови. При первых признаках
чрезмерного снижения числа лейкоцитов и тромбоцитов лечение необходимо
временно прекратить.
Терапию больных с нарушением функции почек следует проводить под
тщательным наблюдением, поскольку подавление костномозгового
кроветворения может усиливаться уремией. При назначении больным с
множественной миеломой и сопутствующей ХПН возможно временное увеличение
концентрации мочевины в плазме.
При применении у пациентов с почечной недостаточностью начальную дозу
устанавливают в зависимости от КК; последующие дозы определяют в
соответствии с реакцией со стороны периферической крови.
У лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность из-за возможного
снижения функции почек, печени, сердца и проводимой одновременно терапии
сопутствующих заболеваний.
Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности
лечения и величины кумулятивной дозы. Полная доза может применяться
только при уровне лейкоцитов не ниже 4 тыс./мкл и тромбоцитов не ниже 10
тыс./мкл; при снижении до 3 тыс./мкл и 75 тыс./мкл соответственно доза
составляет 75%, до 2 тыс./мкл и 50 тыс./мкл - 50%. Снижение числа
лейкоцитов ниже 2 тыс./мкл и тромбоцитов ниже 50 тыс./мкл исключает
лечение. На фоне предшествующего лечения цитостатиками или лучевой
терапии мелфолан назначают не ранее чем через 3-4 нед.
Не следует проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.
Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье,
подщелачивающие мочу ЛС, аллопуринол.
Женщинам и мужчинам во время лечения и как минимум в течение 3 мес после
следует использовать надежные способы контрацепции.
При приеме таблетки, покрытой оболочкой, не следует делить ее на части.
Взаимодействие: Нестоек в жидкостях для инфузий, его нельзя применять в растворах декстрозы. Можно растворять в 0.9% растворе NaCl, срок годности получаемого раствора - не более 8 ч. По возможности следует избегать одновременного назначения налидиксовой кислоты (может вызывать у детей смерть из-за развития геморрагического энтероколита). Циклоспорин и большие дозы мелфалана являются потенциально опасной комбинацией из-за возможного развития нарушений функции почек (сам по себе препарат нефротоксичностью не обладает). Хлорпромазин, хлорамфеникол, метамизол натрия усиливают выраженность миелодепрессивного действия. Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и изменяет клиренс.
